Toxoplasmose Cerebral em Pacientes com Aids

Texto enviado por Dr. Luiz Carlos Jorge

Sessão Saúde e Prevenção

Dr. José E. Vidal

Membro do Grupo de Estudos em Neurociências do Instituto de Infectologia Emílio Ribas.

Infectologista do Serviço de Extensão ao Atendimento de Pacientes HIV/Aids - Casa da Aids, Departamento de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina da USP.

Doutorando da Coordenadoria de Controle de Doenças da Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo.

INTRODUÇÃO

Toxoplasma gondii é um protozoário intracelular de distribuição mundial que apresenta índices de prevalência variáveis. Nos EUA e na Inglaterra estima-se que 16-40% da população está infectada; no entanto, na Europa continental, América Central e América do Sul, incluindo Brasil, os índices de infecção variam entre 50-80%.(5,27)

A transmissão do T. gondii pode ocorrer principalmente por três vias. A primeira, mediante a ingesta de carne crua ou mal cozida infectada com cistos tissulares. A segunda, através da ingestão de água e alimentos contaminados com oocistos eliminados nas fezes do gato, o hospedeiro definitivo do parasita. A terceira, por transmissão congênita. A infecção aguda geralmente é assintomática, evoluindo para formas latentes crônicas na grande maioria dos casos.(37)

Antes da epidemia da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), a toxoplasmose cerebral constituía uma rara complicação em pacientes imunossuprimidos, principalmente transplantados renais, em decorrência de reativação de infecção latente.(4) A epidemia do HIV/Aids fez desta doença uma complicação freqüente, representando a principal causa de lesão expansiva cerebral nesta população.

NEUROEPIDEMIOLOGIA

A prevalência da toxoplasmose cerebral em pacientes com Aids depende da prevalência da infecção por T. gondii na população geral. Antes da era das terapias altamente eficazes (HAART), estimava-se que 25% dos pacientes com Aids em Berlim e Paris apresentariam toxoplasmose cerebral, comparado a 10% em alguns lugares nos EUA e 12% na Bélgica.(14,25) Depois da introdução do HAART, diversos estudos realizados em países desenvolvidos demonstraram diminuição da incidência e das mortes associadas a esta doença.(1,2,28, 49,50)

Apesar destes resultados, as complicações neurológicas, incluindo a toxoplasmose cerebral, continuam representando causas importantes de morbidade e mortalidade,(24,28,54) especialmente nos países subdesenvolvidos que não disponibilizam anti-retrovirais.(36,53)

O Brasil representa uma situação especial. Desde 1996, o Ministério da Saúde tem garantido o acesso livre e universal ao HAART,(21) evidenciando, como nos países desenvolvidos, aumento da sobrevida dos pacientes com Aids e diminuição do número de casos de toxoplasmose cerebral.(35) As figuras 1 e 2 mostram o número de casos de toxoplasmose cerebral em pacientes com Aids notificados pelo Ministério da Saúde e pelo CRT-DST/Aids de São Paulo, no período de 1991 a 2001, respectivamente. Observa-se que entre os anos 1996 e 2001, o número de casos de toxoplasmose cerebral foi reduzido aproximadamente em 25% no Brasil e 55% em São Paulo. Apesar destes avanços, a toxoplasmose cerebral cont inua sendo um problema relevante, constituindo a terceira doença definidora de Aids em São Paulo, depois da tuberculose e da pneumonia por Pneumocistis jirovecii (anteriormente denominado P. carinii).(52) Adicionalmente, a toxoplasmose cerebral representa ao redor de 10% dos diagnósticos de pacientes com Aids internados no Instituto de Infectologia Emílio Ribas.(57)

Alguns grupos de pacientes infectados pelo HIV parecem ser mais vulneráveis ao desenvolvimento de toxoplasmose cerebral, principalmente aqueles que desconhecem seu status sorológico e aqueles sabidamente infectados que não utilizam o HAART. Um estudo recente realizado no Instituto de Infectologia Emílio Ribas demonstrou que a toxoplasmose cerebral permitiu diagnosticar infecção pelo HIV em 35% dos casos e foi doença definidora de Aids em 75% dos pacientes estudados.(57) Estes resultados sugerem diagnóstico tardio da infecção pelo HIV e perda de oportunidades no uso de profilaxias e do HAART.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico definitivo de toxoplasmose cerebral requer a demonstração de taquizoítos de T. gondii em amostras de tecido cerebral obtidas mediante biópsia ou necropsia.(54) Na prática clínica, o diagnóstico presumptivo baseia-se na presença de anticorpos IgG anti-T. gondii no soro (presente em 90-95% dos pacientes com toxoplasmose cerebral), achados clínicos e radiológicos sugestivos, associados a uma adequada resposta terapêutica.(11) A maioria destes pacientes (>70-80%) apresenta contagem de linfócitos T-CD4+ menor de 100 cel/L.(54,57)

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas da toxoplasmose cerebral são diversas e apresentam variados cursos clínicos.

Na maioria dos casos, manifesta-se como doença subaguda (1-4 semanas), evidenciando uma ou mais das seguintes alterações: cefaléia (50-55%), hemiparesia (40-50%), febre (40-50%) e confusão mental (40-50%). Observa-se com menor freqüência letargia (30%), ataxia (30%), alteração dos pares cranianos (20%), convulsões (15-30%), afasia (6-25%), alterações visuais (15%), rigidez de nuca (10%) e alterações de conduta (4%).(11,34,54)

Em 30% dos pacientes, a toxoplasmose cerebral pode manifestar-se com alterações neurológicas agudas, principalmente confusão mental, déficit focal e convulsões. Entretanto, 10% dos casos apresentam encefalite difusa com rápido e progressivo deterioramento neurológico e sem lesões focais visíveis.(11,37,54)

Neurorradiologia

A ressonância magnética (RM) é mais sensível que a tomografia computadorizad a (TC) para detectar lesões expansivas intracranianas em pacientes com Aids.(11,61) Porém, a TC auxilia no diagnóstico na maioria dos casos.(59) Classicamente, 80-90% dos pacientes com toxoplamose cerebral apresentam realce anelar ou nodular após a injeção do contraste.(11) Apesar de freqüentes na toxoplasmose cerebral, estas alterações são inespecíficas e podem estar presentes em outras doenças oportunistas, principalmente naquelas que fazem parte do diagnóstico diferencial. Especial atenção deve ser oferecida às alterações radiológicas menos frequentes, visando o início oportuno do tratamento específico anti-Toxoplasma. Entre estas se destacam as seguintes:

(I) lesões expansivas sem captação do contrastes, presente em 6-20% dos casos.(43,46,59) Possíveis explicações para este achado incluem o uso de quantidades insuficientes de contraste(11) ou graus severos de immunosupressão;(61)

(II) pacientes com TC normal e RM alterada , achado relatado em 3.6% dos casos;(9,59)

(III) TC com edema cerebral difuso e sem lesões focais, presente em 3-10% dos casos.(54,59)

Na figura abaixo apresentam-se as principais alterações tomográficas da toxoplasmose cerebral.

Na tentativa de diferenciar precocemente a toxoplasmose cerebral do linfoma primário do sistema nervoso central (LPSNC) em pacientes com Aids, têm sido utilizadas diversas técnicas radiólogicas que avaliam o metabolismo das lesões expansivas cerebrais. Entre estas se incluem a TC por emissão de fótons utilizando tálio-201 (SPECT), a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a espectroscopia. Apesar de auxiliar no diagnóstico,(34) todas estas técnicas apresentam alto custo e particulares limitações. Portanto, não devem ser utilizadas isoladamente, pois parecem ser mais úteis quando interpretadas em conjunto com as sorologias para T. gondii e técnicas moleculares.(54)

Sorologia

A maioria dos pacientes com toxoplasmose cerebral possui anticorpos IgG contra T. gondii, demonstrando reagudização de infecção latente. Porém, 5-10% dos casos apresentam serologias IgG negativas.(11,54,57) Em relação às sorologias IgG quantitativas, alguns estudos demonstraram que títulos altos de anticorpos contra T. gondii podem ser úteis para identificar pacientes com toxoplasmose cerebral(26) ou com risco de desenvolvê-la.(16) Contrariamente, outros autores(31,45) relatam que os títulos de anticorpos IgG contra T. gondii não são preditores de toxoplasmose cerebral, salientando a importância do estudo dos padrões específicos de anticorpos IgG, utilizando o perfil do immunoblot, o que permitiria identificar algumas bandas de proteínas como preditoras de doença. Um estudo realizado no Instituto de Infectolo gia Emílio Ribas encontrou diferenças estatisticamente significativas na proporção de pacientes com toxoplasmose cerebral e títulos sorológicos altos quando comparada com pacientes com outras doenças oportunistas.(58)

Biópsia cerebral

A Academia Americana de Neurologia definiu no ano de 1998 as indicações de biópsia cerebral em pacientes com Aids e lesões expansivas cerebrais:(47)

(I) Lesões cerebrais grandes com risco iminente de herniação cerebral.

(II) Lesões cerebrais com SPECT ou PET positivos visando confirmar o diagnóstico de LPSNC.

(III) Lesão cerebral única em paciente com sorologia negativa para T. gondii.

(IV) Falha terapêutica, caracterizada pela persistência ou piora dos sintomas clínicos e/ou das imagens radiológicas após 10-14 dias de tratamento específico anti-Toxoplasma.

(V) Crianças com lesões cerebrais. Ao contrário dos adultos, estes pacient es raramente apresentam infecções oportunistas do SNC. Recomenda-se, portanto, biópsia precoce.

Entretanto, Harrison & McArthur definiram as seguintes indicações de biópsia cerebral em pacientes com suspeita de LPSNC:(37)

(I) Falha no tratamento empírico anti-Toxoplasma.

(II) Lesão cerebral acessível em paciente sem coagulopatia.

(III) Paciente com pontuação na Escala de Karnofsky > 70.

(IV) Ausência de doença sistêmica concomitante com ameaça de vida.

(V) Paciente em capacidade de receber terapia de radiação.

Portanto, deve-se sempre considerar o risco-benefício da biópsia cerebral, sendo fundamental uma equipe multidisciplinar para discutir suas indicações.

Técnicas moleculares

Nos últimos anos, a utilização de técnicas moleculares baseadas na reação em cadeia da polimerase (PCR) em amostras do líquido cefalorraquidiano caracteri zou as abordagens “minimamente invasivas” das lesões cerebrais focais em pacientes com Aids. Esta estratégia demonstrou ser útil principalmente na pesquisa de DNA do vírus JC e do vírus Epstein-Barr, agentes associados à leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) e LPSNC, respectivamente. Esta abordagem demonstrou aumento dos diagnósticos in vivo e diminuição do número de biópsias cerebrais.(3,4,8) No caso da toxoplasmose cerebral, os resultados são controversos. A maioria de estudos relata uma sensibilidade de 50% (11,5-100%) e elevada especificidade (96-100%).(10,19,22,40,41,48,51,60) Limitação importante deste exame é a contra-indicação para realizar punção lombar, principalmente pela presença de lesões expansivas com importante efeito de massa e desvio da linha média.

Entretanto, a pesquisa de DNA de T. gondii também tem sido avaliada em amostras de sangue de pacientes com toxoplasmose cerebral e Aids, com sensibilidades variá veis entre 25–77%.(17,18,20,29) Estudo realizado em 64 pacientes com toxoplasmose cerebral e 128 pacientes com outras doenças oportunistas mostrou sensibilidade de 80% e especificidade de 98%, sugerindo a potencial utilidade dessa técnica diagnóstica.(58)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial da toxoplasmose cerebral é amplo e inclui outras infecções, neoplasias, e doença vasculocerebral. As etiologias infecciosas incluem a neurotuberculose (tuberculomas e abscessos),(55) abscessos micobacterianos não-tuberculosos,(23) abscessos piogênicos (p. ex.: Staphylococcus, Streptococcus, Salmonella sp., Nocardia sp., Rhodococcus sp., Listeria, etc.),(11,47) abscessos criptococócicos e criptococomas,(44) aspergiloma cerebral,(38) doença de Chagas do SNC,(13) coma sifilítico(47) e “citomegaloviroma”.(56) Dentre as neoplasias figuram o LPSNC e tumores metastáticos, especialmente linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin. D evem ser consideradas também as doenças cerebrovasculares acompanhadas de efeito expansivo.(47)

No Brasil, os principais diagnósticos diferenciais da toxoplasmose cerebral são as formas focais da neurotuberculose (tuberculomas e abscessos tuberculosos), seguidas do LPSNC.

TRATAMENTO

O tratamento de escolha da toxoplasmose cerebral é constituído pela associação de sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico. Sabe-se que 74-86% dos pacientes com toxoplasmose cerebral apresentam melhora clínica no dia 7 de tratamento e 91-95% melhoram no dia 14.(33,43,47) Portanto, pacientes que recebem tratamento baseado no diagnóstico presuntivo de toxoplasmose cerebral devem ser cuidadosamente monitorados, clínica e radiologicamente. O esquema alternativo mais utilizado é a associação de pirimetamina, clindamicina e ácido folínico, que tem eficácia similar ao esquema de escolha.

Estes esquemas apresentam importantes limitações: (I) não são ativos contra os cistos tissulares de T. gondii e portanto não erradicam a infecção; (II) apresentam elevadas incidências de eventos adversos, o que justifica a descontinuação do tratamento em até 40-50% dos casos.(25,32)

Esquemas alternativos possíveis, embora menos estudados, incluem trimetroprima-sulfametoxazol, e as associações de pirimetamina e ácido folínico com claritromicina, atovaquone, azitromicina ou dapsona.(25)

Os corticosteróides devem ser usados apenas em casos de lesões expansivas com significativo edema ou efeito de massa.(6) A Academia Americana de Neurologia recomenda usar corticosteróides somente nas lesões expansivas com risco de herniação cerebral.(47) Toda aparente resposta ao tratamento anti-Toxoplasma que inclua a administração concomitante de corticosteróides deve ser interpretada cautelosamente. A diminuição do processo inflamatório gera uma melhora clínica do paciente que não corresponde necessariamente à melhora da doença oportunista. O corticóide pode mascarar a presença de lesão expansiva cerebral diferente da toxoplasmose cerebral, principalmente o LPSNC.(25,47)

O uso de anticonvulsivantes não deve ser rotineiro, recomendando-se sua administração após a presença de convulsões.(12,25) Estes medicamentos apresentam numerosos efeitos adversos e interações farmacológicas, devendo ser utilizados criteriosamente.

PROGNÓSTICO

Os índices de resposta clínica ao tratamento anti-Toxoplasma são altos. Entretanto, existe pouca informação sobre o tipo de resposta clínica, o que dificulta estabelecer a proporção de pacientes com seqüela neurológica. Alguns autores relataram índices de resposta completa entre 29-50%(15,30,33) e presença de seqüela neurológica em aproximadamente 40% dos pacientes tratados.(42) Na era pré-HAART, foram relatados 11-12,8% de óbitos em pacie ntes com toxoplasmose cerebral, apesar do uso de terapia anti-Toxoplasma.(30,46)

Estudo realizado no Instituto de Infectologia Emílio Ribas na era HAART demonstrou que a toxoplasmose cerebral continua causando importante mortalidade e morbidade em pacientes com Aids. No dia 42 de tratamento, 7 (12,7%) pacientes tinham falecido, 25 (45,5%) pacientes apresentaram resposta clínica parcial e 23 (41,8%) resposta clínica completa. Entre os óbitos, 2 foram causados diretamente pela toxoplasmose cerebral e 5 foram devido a infecções intra-hospitalares, 4 deles devido a pneumonia.(57) O número maior de mortes atribuídas às infecções intra-hospitalares tem sido descrito em estudos da era pré-HAART e deve ser considerado na evolução clínica dos pacientes com toxoplasmose cerebral.(15,39)

PREVENÇÃO

Profilaxia primária

A profilaxia primária está indicada em pacientes com infecção pelo HIV com co ntagem de células T-CD4+ < 100 células/mm3. O esquema de escolha é trimetroprima-sulfametoxazol (cotrimoxazol) diário.(6,25) As alternativas incluem as associações de dapsona, pirimetamina e leucovorin, e atovaquone com/sem pirimetamina associado a leucovorin. Profilaxia secundária Aproximadamente 80% dos casos de toxoplasmose cerebral apresentam recaídas depois da descontinuação do tratamento, sendo recomendada terapia de manutenção. O esquema preferido é a associação de sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico. Entretanto, o uso de clindamicina, pirimetamina e ácido folínico demonstrou maior índice de recaídas,(25) constituindo uma alternativa apenas em casos de intolerância ou contra-indicações ao esquema de escolha. Atualmente considera-se a possibilidade de descontinuar a profilaxia secundária em pacientes com antecedente de toxoplasmose cerebral que apresentem reconstituição imune com o HAART. Estes pacientes devem apresentar contagem de linfócitos T-CD4+ > 200 células/mm3 por um período maior ou igual a seis meses, ter completado o tratamento na fase aguda da toxoplasmose cerebral e não apresentar sintomas de reativação da doença.(6,7) Recomenda-se também reiniciar a profilaxia secundária quando a contagem de linfócitos T-CD4+ seja < 200 células/mm3.(7)

Medidas de prevenção primária

É importante que os pacientes com infecção pelo HIV que apresentem sorologias negativas para T. gondii evitem condutas de risco para adquirir a infecção primária pelo parasita. O objetivo é evitar a ingesta e o contato com cistos e oocistos de T. gondii.

Recomendam-se as seguintes medidas:(7,25)

(I) Não comer carne crua ou mal passada. Cozinhar a carne a 66∞C ou “bem passada” (carne defumada ou curada em salmoura pode ser infecciosa).

(II) Lavagem rigorosa das mãos depois de contato c om carne crua ou depois de contato com solos, especialmente jardins.

(III) Lavar frutas e vegetais antes do consumo.

(IV) Evitar contato de membranas mucosas quando manusear carne crua.

(V) Lavagem das superficies da cozinha e utensílios que tiveram contato com carne crua.

(VI) Se o paciente possui gato, a caixa de excrementos deve ser trocada diariamente, de preferência por uma pessoa HIV negativa não gestante. Alternativamente, os pacientes devem lavar as mãos rigorosamente depois de trocá-la.

(VII) O gato deve receber apenas alimentos comerciais secos ou enlatados ou bem passados, devendo evitar carne crua ou mal passada.

CONCLUSÃO

A toxoplasmose cerebral constitui a principal manifestação neurológica oportunista no nosso meio. Esta doença continua causando importante mortalidade e morbidade em pacientes com Aids, devido em parte ao diagnóstico tardio da infecção pel o HIV ou à perda de oportunidades de usar profilaxias e HAART em pacientes com diagnóstico prévio da infecção pelo HIV. A toxoplasmose cerebral apresenta variadas manifestações clínicas e radiológicas, portanto um elevado índice de suspeita deve indicar a introdução precoce do tratamento anti-Toxoplasma. Nos últimos anos, as técnicas moleculares têm sugerido importante contribuição diagnóstica, porém o acesso a elas continua sendo limitado.